胃癌（Gastriccancer，GC）是全球第五大常见癌症和第三大癌症相关死亡原因。高发病率地区是东亚，特别是中国、日本和韩国，东欧，中美洲和南美洲。低发病率地区有澳大利亚和新西兰、北美、西欧、中亚南部和非洲大部分地区。（译者注：年全球癌症报告中，胃癌在中国的发病人数和死亡人数均排在第3位。）GC的危险因素包括男性、年龄、盐摄入量高（包括盐腌食品、烟熏肉和鱼、腌制食品)、新鲜水果和蔬菜摄入量低、吸烟、暴露于辐射、体力活动水平低、肥胖和社会经济地位低。??
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GC的组织学和分子分类
大多数胃癌是腺癌，按Lauren组织病理学系统细分为肠型和弥漫型两种亚型。肠型胃癌（theintestinalsubtypeofGC，IGC）的特点是肿瘤细胞形成腺管样结构，而弥漫型胃癌（thediffusesubtypeofGC，DGC）是指分化差或未分化的肿瘤细胞单个或成群浸润胃壁。含有DGC和IGC两种成分的GC称为混合型。鉴于所有三种亚型都是腺癌，这就提出了有关每一种癌前途径和病因的问题。鉴于它们来自于相同的胃内炎症环境，它们是具有重叠分子特性的同一疾病谱还是具有不同原因和癌前途径的独特实体??
年，癌症基因组图谱（theCancerGenomeAtlas，TCGA）研究组发表了一项关于已建立GC分子分类的里程碑式研究。该研究对例胃腺癌进行了整合基因组和表观基因组分析，并基于细胞拷贝数、突变分析、甲基化和基因表达状态报道了4个主要亚类。这些亚型被命名为：EB病毒阳性、微卫星不稳定（MSI）、基因组稳定（GS）和染色体不稳定等亚型。虽然IGC、DGC和混合类型之间的分子特征有显著的重叠，与肿瘤发生的共同方面一致，但75%的DGC属于GS亚类，这表明了一个不同的途径。TCGA分析还显示了组织学体系的潜在局限性，如Lauren分类，细胞表型往往不能反映复杂的潜在分子变化的异质性。有许多遗传性遗传条件易导致GC，如Lynch综合征中的错配修复突变和遗传性弥漫GC中的CDH1突变。
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（胃癌亚型的主要特征）
Correa级联假说
慢性胃炎
年，Correa等人描述了一种胃内疾病逐步发展的情况，被认为是导致胃癌的原因。这是在这种疾病的癌前病变的首要因素之一，后来发现它是由幽门螺杆菌（H.pylori）引起的。Correa级联反应假说的第一步是慢性胃炎（Chronicgastritis，ChG）的发展。幽门螺杆菌代表了ChG的典型病因，在一些研究中，感染患者发展为GC的几率高出10倍以上。幽门螺杆菌对胃黏膜上皮的影响已被广泛研究，其中最重要的致病因素之一是细胞毒素相关基因A蛋白（CagA）阳性菌株。几乎所有东亚菌株和60%的西方菌株的H.pylori菌株都是CagA+，感染患者出现更明显的炎症、胃溃疡，且患胃癌的风险更高。
自身免疫性胃炎和萎缩性胃炎
自身免疫性胃炎是ChG的一种常见病因，其激活适应性免疫系统对抗壁细胞和内因子，导致胃泌酸黏膜的破坏。与其他形式的慢性炎症一样，自身免疫性胃炎是通过肠化生进展为胃癌的危险因素。在一项荟萃分析中，自身免疫性胃炎患者胃癌的总体相对危险度为6.8。
ChG导致萎缩性胃炎（atrophicgastritis，AG），后者是指胃黏膜腺体的萎缩和丢失。特异性细胞的丢失对胃功能有重要的影响，低氯血症是其中最被认可的。在这种状态下，胃酸产生的减少和胃内pH值的升高对营养物质的吸收（如铁）有影响，并对胃内微生物群有重大影响。人们对胃内微生物群和GC之间的关系有相当大的兴趣，最近的一项研究发现了沿Correa级联的细菌分类群的失调。目前尚不确定这种生态失调是否代表了它本身是一种促进癌变的癌前病变，或者仅仅是胃内微环境变化的一种反映。
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胃干细胞和IM
正常情况下，胃上皮干细胞群产生新生的上皮细胞，迁移到腺体顶端时成熟和分化。胃和肠干细胞有共同的一个内胚层谱系，且通过慢性炎症的过程，胃干细胞可能重编程，产生化生性肠型上皮，取代正常胃黏膜。持续性的慢性炎症过程导致干细胞中基因病变的进一步累积，最终导致异型增生和癌。因此，IM可以被认为是干细胞应激和损伤的标志，有多种炎症原因汇聚成组织学上相同的化生变化。目前已有多个胃干细胞群，包括Lgr5+干细胞在成人的胃窦和新生儿的胃体和胃窦，Mist1+干细胞在胃体腺的峡部和Troy+干细胞被认为存在于胃体腺的基底部。这些在肿瘤发生中的作用是一个正在进行的研究领域。然而，值得注意的是，胃的不同区域有不同的干细胞，根据流行病学证据，在不同的解剖分布中发现了组织学和分子亚群，这表明可能有一个预先确定的转化到特定GC亚群的途径。例如，TCGA发现GC分子亚群的解剖分布不同，MSI多发生在胃体和胃窦，而很少发生在贲门。
IM
IM通常是病人接受上消化道内镜检查时偶然发现的，通常无症状。虽然IM定义为肠型分化，但它在分子上是异质性的，在组织学上可以分为完全型或不完全型。完全型IM（I型）类似于小肠上皮，有杯状细胞、Paneth细胞、嗜酸性肠上皮细胞和刷状缘。它与胃黏蛋白标记物（MUC1，MUC5AC，MUC6）的缺失和肠道唾液黏蛋白（MUC2）的表达有关。不完全IM更接近大肠上皮，缺乏吸收细胞，但柱状细胞类似胃小凹上皮细胞。它没有刷状缘，维持胃黏蛋白标记物（MUC1，MUC5AC，MUC6）的表达，通常同时有MUC2表达。不完全IM进一步分为II型IM，细胞表达中性黏蛋白和肠道唾液黏蛋白的混合物，和III型IM，细胞表达磺酸基黏蛋白。在实践中，完全型IM和不完全型IM的组织病理学分类并不相互排斥，组织切片中可包含两种亚型的成分。完全型IM和不完全型IM之间的区别在临床上很重要，因为不完全型IM似乎具有更高的发展为癌的风险。
（完全型或不完全型肠化?A:慢性胃炎伴黏膜萎缩和淋巴细胞浸润；B:不完全型肠上皮化生类似结肠型上皮，有不规则的黏液滴，无刷状缘；C:完全型肠上皮化生类似小肠上皮，杯状细胞与嗜酸性肠细胞、刷状缘和Paneth细胞交替；D:低级别异型增生，其特征是腺体密集，柱状细胞，极性存在和细胞核假层化；E:高级别异型增生，立方细胞，有丝分裂活跃，核仁显著，核浆比高。）
在长期幽门螺杆菌感染的背景下，IM可能发展为一种适应性和保护性病变。在确定幽门螺杆菌感染如何导致与包括SOX2和CDX2在内的许多基因相关的IM方面进行了广泛的研究。SOX2是参与胃分化的转录因子，负调控肠型分化，CDX2是参与IM的一个关键的肠型转录因子。SOX2和CDX2似乎受幽门螺旋杆菌的逆向调控。完全型IM主要是SOX2阴性（93%）和不完全型IM主要是SOX2阳性（85%）。此外，在幽门螺杆菌感染后，CDX2的表达也部分通过NF-κB依赖机制被诱导。
十二指肠胃反流是另一种引起ChG和IM形成的胃损伤，类似于Barrett食管的胃食管酸反流。在一项共名患者的大规模研究中报道，暴露于胆汁酸与IM发病率增加存在相关性。在这种情况下，IM的发生可能代表了一种保护机制，与正常胃黏膜相比，肠上皮化生更能抵抗胆汁的影响。
IM的危险因素
幽门螺杆菌是IM形成的一个重要危险因素，但是还有其他临床和环境暴露是IM发展为GC的重要危险因素。在美国的一项大规模研究（n=患者）中，IM在男性中更常见，随着年龄的增长和东亚血统而更加普遍。这表明IM可能发生于环境暴露，但也发生在遗传风险的背景下。即使不包括主要的遗传综合征，遗传风险在胃癌中也是相关的，一些研究显示肠型胃癌与胃癌家族史有很强的相关性。关于癌前病变，有任何癌前病变家族史的兄弟姐妹与有“黏膜正常或轻微改变”的兄弟姐妹相比，发生非贲门型GC的风险增加，风险比为2.5。向临床医生提供兄弟姐妹的癌前病变资料可能有助于评估患者进展为胃癌的风险。
IM的程度被证明与进展为癌的风险有关。累及胃体的广泛IM，不完全型IM和IM位于Maggenstrasse（沿着胃小弯）已被证明可增加进展为癌的风险。在一项关于微卫星不稳定性（MSI）的研究中，发现这一分子在GC和邻近的IM中富集，提示这可能是MSI亚型GCs的早期事件。值得注意的是，本研究中微卫星不稳定IM属于不完全型，这为恶性前环境中潜在的独特分子通路提供了进一步的证据。?
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不可逆点
Correa级联反应常被称为线性进展，然而在大多数患者中，多年来级联反应可能很少或没有变化。在其他患者中，这可能是一个动态的病变消退和/或进展，甚至可能是绕过某些假定阶段的快速进展。很明显，幽门螺杆菌感染和慢性炎症在特定的个体中导致级联反应的进展，而且已经观察到，成功根除幽门螺旋杆菌可以导致组织学特征的逆转。有一种推测认为，在某个点上，根除Hp在导致逆转方面的效果较差，而且确实不会改变某些个体的病情进展风险。这被称为“不可逆点”。幽门螺杆菌根除导致AG患者的组织学炎症完全消除和萎缩消退，与胃窦AG患者相比，在胃体AG有更大的改善。不幸的是，IM患者没有看到同样的效果。一旦证实有IM，根除幽门螺杆菌在减少进展为GC的风险方面只取得部分成功。这表明，IM可能是胃干细胞的基因损伤变得不可逆的“不可逆点”。虽然有很多证据支持不可逆点，但也有证据表明在一些队列中，从IM向AG或ChG的逆转。
（Correa级联研究中胃癌前病变进展/逆转的大型研究的图示）
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解痉多肽表达化生（spasmolyticpeptideexpressingmetaplasia，SPEM）
GC动物模型的研究引入了解痉多肽表达化生（SPEM）的概念。这是一个与动物胃底慢性胃炎和胃腺癌密切相关的细胞谱系。它通常被认为是IM的另一种化生谱系。SPEM在形态上与十二指肠的Brunner腺体相似，表达三叶型解痉多肽（SP或TFF2）。人们假设，SPEM是GC的另一种前体，与IM相比，它与GC风险的增加有关。虽然SPEM不是Correa级联反应假说中的一个确定阶段，但它对研究小鼠化生形成的过程是有用的。为了避免混淆，SPEM在胃体和胃底，而不是在胃窦，因为它的特征与胃窦的幽门腺腺体非常相似，这些腺体也表达TFF2。在感染了H.felis的小鼠中，SPEM发生在感染6至12个月后，存在活性炎症。首先是壁细胞丢失（泌酸腺萎缩），然后正常的胃细胞被化生细胞取代。在两个急性药物诱导的SPEM模型中，DMP-原载体和L，以及小鼠H.felis（慢性炎症），提示SPEM起源于主细胞转分化。然而，Kinoshita等人最近的一项研究表明，SPEM是主细胞丢失后腺颈部祖细胞启动再生过程的结果。在另一个小鼠模型中，在INS-GAS小鼠中，SPEM在1年后发展为异型增生。在幽门螺杆菌感染后，蒙古沙鼠逐渐发展成CG，随之而来的是壁细胞的丢失和化生。感染1年后，观察到SPEM，也观察到混合腺同时表达SPEM和IM。在人类中，有越来越多的证据表明，SPEM可以直接发展为异型增生或在持续的慢性炎症的存在下成为IM。这些动物模型在研究这些病变的自然史方面是有用的，但它们是否是人类病变的可靠模型还有待观察。（译者注：有关SPEM，推荐阅读之前推送的文章文献整译自身免疫性胃炎的发病机制与肿瘤发生）
（解痉多肽表达化生和胃黏膜肠上皮化生）
（胃黏膜化生演化的修正模型）
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免疫微环境的作用
我们不断重申慢性炎症在胃癌发展中的作用。在慢性炎症微环境的背景下，有一些证据表明IM可能是由于特定免疫细胞的作用而产生的。通过L诱导的SPEM小鼠模型和氯膦酸钠的注射，发现巨噬细胞参与了急性SPEM的发展。这些巨噬细胞主要是M2亚群（选择性激活），在同一研究中，M2巨噬细胞也在人类SPEM和IM中增加。IM中另一种普遍存在的免疫细胞是中性粒细胞，其含量是正常胃组织的9倍。GC组织中中性粒细胞含量大约是正常胃组织的24倍。因此，巨噬细胞和中性粒细胞可能是胃微环境中SPEM和IM发展和发展为GC所必需的重要免疫细胞。免疫系统在胃癌发生过程中的作用尚未得到充分的研究。
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低、高级别异型增生在突变模式上的不同点
Padova分类法是在年发展起来的，以标准化组织病理学报告，它确定了异型增生病变的五个主要类别：（1）无异型增生（2）不确定异型增生（3）非浸润性肿瘤（4）可疑为浸润性癌（5）浸润性癌。在实践中，病理医生使用第1类和第2类，并将第3类分为低级别（LGD）和高级别（HGD），后者与更高的进展风险相关。最近的一项研究对67个GC相关基因进行了靶向深度DNA测序，在所有低级别异型增生和一些高级别异型增生病例中检测到APC突变。然而，APC和TP53似乎是互斥的，后者仅出现在HGD和黏膜内小GC（直径10mm）。对肿瘤变异等位基因频率的分析表明，TP53突变是TP53突变的黏膜内胃癌的初始事件。重要的是，本研究提示低级别异型增生向高级别异型增生的线性演化是罕见的，早期突变事件决定了异常增生病变的演化。早期APC突变导致低级别异型增生，而TP53突变导致高级别异型增生，随后发生其他基因组畸变，进而演变为早期胃癌。
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Correa级联反应假说和弥漫型GC
虽然有相当多的证据表明IM发展为异型增生，然后发展为IGC，但Correa级联反应假说的任何癌前病变是否在弥漫性胃癌发生中起作用仍存在争议。在日本的一项前瞻性研究中，发展为DGC的患者的比例基线为胃炎（9/13）、中度至重度萎缩（9/13和1/13）和IM（8/13），提示IM和DGC的发展显著相关。韩国最近的一项研究表明，OLGA和OLGIM可能对DGC高危患者具有临床作用。多因素logistic回归分析显示，胃癌家族史、幽门螺杆菌感染、OLGA/OLGIMIII/IV期是IGC和DGC的独立危险因素。因此，萎缩，特别是IM可能在胃癌发生中发挥双重作用，这取决于环境。如果满足合适的条件，这些病变的干细胞区域内的细胞和分子变化导致GC.；如果不是，它们的存在为GC.的进展创造了一个允许的环境，可能是通过缺氧和生态失调，这也是患者进展风险增加的一个指标。DGC可能是癌变的“非主流”途径的结果，在胃腺体或萎缩腺体甚至化生腺体/隐窝的腺体干细胞区域的CDH1突变产生了亲本肿瘤细胞。
神经内分泌细胞去分化：胃癌的非主流途径？
作为干细胞理论的非主流范例，肿瘤细胞的起源近年来已经获得了进展。在某些情况下，成熟的神经内分泌细胞可能去分化，突变累积和其他基因组事件，并成为肿瘤细胞本身。神经内分泌肿瘤是最可能的结果，但也有胃腺癌。肠ECL细胞是胃黏膜泌酸腺中主要的神经内分泌细胞，它产生和释放组胺并具有胃泌素受体。虽然这一途径的确切分子和细胞机制尚不清楚，但人们认为壁细胞的丢失和萎缩先于ECL细胞的去分化。因此，这一通往胃癌的途径可能不完全遵循Correa级联反应，直接从萎缩状态到增生状态，然后异型增生，最后成为神经内分泌肿瘤或胃腺癌。
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总结
我们对胃癌及其癌前病变的分子基础的理解正在迅速积累，为疾病的自然史提供了有用的见解。然而，许多领域的知识仍然缺乏，包括癌前病变和GCTCGA亚型之间的关系。这可能是TCGAGC亚型的分子表型变化，代表了易引发Correa级联反应。另外，这些亚型可能代表幽门螺杆菌感染起始后积累的“打击”。对这一途径的深入了解将对高危人群进行分层，并为预后和监测指南提供信息。
观察发现，在Correa级联中IM似乎是一个相对的不可逆点，只有一小部分患者进展为异型增生，而GC提出了进展的分子决定因素的问题。在该类型的第一项研究中，Huang等人对IM队列进行了至少5年的跟踪研究，描述了一个大型中国队列中与进展相关的分子变化，为理解这一过程奠定了基础。为了临床应用，需要在替代队列中验证这些发现。
在高危人群中，筛查和监测在早期发现GCs和改善5年生存率方面取得了成功。然而，还需要在低风险人群中开展进一步的工作，以便在临床筛查或监测方面做出强有力的循证决策。对于已知的IM患者，以上讨论的危险因素应促使临床医生仔细考虑监测，包括不完全IM、异型增生、累及胃体的广泛IM、男性和来自高危种族的IM。分子数据的增加如TP53突变数据、甲基化模式和8号染色体状态等将进一步完善风险评估算法，但需要更多基于人群的数据才能更加精确和实用。
（与癌症进展相关的细胞和分子事件综述）
参阅文献：
1.KoulisA,BuckleA,BoussioutasA.Premalignantlesionsandgastriccancer:Currentunderstanding.WorldJGastrointestOncol.;11:–.
2.CancerGenomeAtlasResearchNetwork.Comprehensivemolecular?characterizationofgastricadenocarcinoma.Nature;:-
3.ReisCA,DavidL,CorreaP.?Intestinalmetaplasiaofhumanstomachdisplaysdistinctpatternsofmucin(MUC1,MUC2,MUC5AC,andMUC6)expression.CancerRes;59:-
4.GoldenringJR,NamKT,WangTC.Spasmolyticpolypeptide-expressingmetaplasiaandintestinalmetaplasia:timeforreevaluationofmetaplasiasandtheoriginsofgastriccancer.Gastroenterology;:-
5.GirouxV.,RustgiA.K.Metaplasia:Tissueinjuryadaptationandaprecursortothedysplasia-cancersequence.?Nat.Rev.Cancer.?;17:–.
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