探讨生血宁与硫酸亚铁/琥珀酸亚铁治疗肾性贫血的安全性与有效性。方法依据PICOS原则通过电子检索和人工检索综合检索公开发表及未公开发表的中文或英文相关生血宁的随机对照试验文献，电子数据包括中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库以及PubMed、ThecochraneLibrary、Springer；人工检索《中华肾脏病学杂志》、《中西结合肾脏病学杂志》、《中医杂志》、《中西结合杂志》及《中西结合学报》。
按照纳入标准和排除标准筛选文献，提取资料和进行质量评价后，采用RevMan5.1软件进行分析。结果共纳人5个随机对照试验,Meta分析结果显示:①口服生血宁组(观察组)患者血红蛋白升高水平较琥珀酸亚铁/硫酸亚铁组(对照组)高，差异有统计学意义[WMD=13.14,95%CI(7.74，18.54),P0.]；②观察组患者血清铁蛋白升高水平较对照组高,差异有统计学意义[WMD=8.32，95CI(2.21，14.42)，P0.]；③观察组患者转铁饱和度升高水平较对照组高，差异有统计学意义[WMD=22.35，95%CI(63.64，.06)，P0.]；④不良反应:观察组总不良反应率为1.74%,对照组总不良反应率为13.37%；Meta分析结果提示观察组不良反应率低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.09，95%CI(0.03，0.25)，P0.]。
结论本系统评价结果显示:与对照组比较，生血宁不仅可以有效升高肾性贫血患者血红蛋白、血清铁蛋白及转铁饱和度,同时不良反应少。但缺乏大样本、多中心的、双盲的随机对照试验,增加相关终点指标/透析患者的病死率、非透析患者进入透析治疗的时间等的研究。
肾性贫血是指由各类肾脏疾病造成促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)的相对或者绝对不足导致的贫血以及尿毒症患者血浆中一些毒性物质通过干扰红细胞生成和代谢而导致的贫血。慢性肾脏病(chronickidneydisease，CKD)患者并发肾性贫血十分常见，在我国透析与非透析的CKD患者，贫血的患病率分别为92.8%和52%，同时研究显示肾性贫血大大降低了患者的生活质量，并且随着贫血水平的加重，患者的生存率也随之下降，而贫血的有效纠正不仅可以提高患者的生活质量，还能减少其他并发症和患者经济负担。因此，有效纠正慢性肾衰竭患者的贫血对于患者的预后有着重要意义。
我国最新的肾性贫血诊治专家共识中提出CKD贫血患者中存在一定程度的缺铁，而铁的缺乏是EPO治疗肾性贫血反应差的主要原因。铁剂的补充不仅可以改善贫血，还可以减少EPO的用量。目前主要的补铁方式主要有口服补铁和静脉补铁两种。虽然静脉补铁方案疗效优于口服补铁，但是由于静脉补铁存在一定风险以及易导致患者依从性下降而受到限制，故口服补铁仍是CKD患者的主要补铁途径。传统的口服铁剂硫酸亚铁、琥珀酸亚铁等，吸收率较低且胃肠道不良反应较多。
研究显示，以铁叶绿酸钠为主要成分的中药提取物生血宁片，在补铁过程中具有吸收率高、不良反应少等特点，同时可以促进骨髓造血。但是目前尚没有系统评价分析相关生血宁治疗肾陛贫血的研究证据发表，故进行本系统评价。对比评价口服生血宁与口服硫酸亚铁/琥珀酸亚铁治疗肾性贫血的安全性与有效性。
资料与方法一、研究背景与目的对比评价口服生血宁与口服硫酸亚铁/琥珀酸亚铁治疗肾性贫血的安全性与有效性。
二、检索策略通过电子检索和人工检索综合检索公开发表及未公开发表的中文或英文相关生血宁的随机对照试验文献。电子数据库包括中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库以及PubMed、TheCochraneLibrary、Springer。检索时间范围均为年1月至年11月。人工检索《中华肾脏病学杂志》、《中西结合肾脏病学杂志》、《中医杂志》、《中西结合杂志》及《中西结合学报》。检索策略依据循证医学检索的PICOS原则，按照研究对象、干预措施、对照措施、结局指标、研究设计类型确立主题词。
三、纳入标准1．研究设计类型随机对照试验，无论是否采用盲法。
2．研究对象肾性贫血诊断标准符合参考文献。无论是否透析或者采用何种透析方式，年龄、性别、种族、病程不限。
3．干预措施。①观察组：生血宁口服补铁联合常规基础治疗包括透析、降压、降糖及EFO治疗；②对照组：口服硫酸亚铁或琥珀酸亚铁补铁联合常规基础治疗。
4．结局指标血红蛋白、血清铁蛋白、转铁饱和度、不良反应。
四、排除标准①动物实验；②重复发表的文章；③非肾性贫血的研究；④伴有其他基础疾病影响铁代谢；⑤非随机对照试验；⑥治疗组未使用生血宁口服补铁；⑦对照组未采用口服硫酸亚铁或琥珀酸亚铁补铁。
五、文献筛选1.选择纳入临床研究由2名研究员根据文献类型、研究对象临床特点和干预措施分别阅读题目和摘要，独立进行初选，排除肯定不相关文献，收集和复印所有可能相关和肯定相关文献后阅读全文进行筛选，当2名研究员对同一篇文章意见不一致时交由第三方评价。
2.纳入研究的偏倚风险评估2名研究员依据Cochrane评价手册5.1.0提供的偏倚风险评估工具对纳入研究进行评估，包括：①随机分配方法；②分配方案是否隐藏；③是否采用肓法；④结果数据的完整性；⑤是否选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。针对上述6个项目，给予“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)或“不清楚”(倚风险不能确定)的评价。
六、数据的提取设计数据提取表进行预实验后，由2名研究员(一名为肾脏病专业人员，一名为非肾脏病专业人员)依据最终修改表格独立提取研究数据，数据不全时联系原文作者，研究员意见不统一时交由第三方解决。
七、统计学处理采用RevMan5.1统计软件进行分析，计数资料采用相对危险度(RR)或比值比(OR)作为效应量，计量资料采用加权均数差(WMD)作为效应量，各效应量均给出其95可信区间(confidenceinter—val，CI)。首先采用检验对纳入研究进行异质性检验。若不存在异质性或者异质性较小(F≤50，P≥0.1)，则采用固定效应模型进行Meta分析。若存在异质性(F50，P0.1)，则首先应分析异质性原因。若无临床异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析，若存在临床异质性，分析异质性原因，必要时进行亚组分析及敏感性分析。
结果一、纳入文献基本特点及文献质量评估
计算机及人工检索共检索出75篇文章，阅读标题后由于重复排除55篇，阅读全文后排除15篇，最后纳入5项随机对照试验，共计例患者纳入了研究。纳入文献均为单中心随机对照试验，研究地点均在中国，疗程均为12周，均按照指南要求使用EPO治疗。所有纳入研究一般情况见表1，偏倚风险评估结果见表2。
二、Meta分析结果
1．血红蛋白水平纳入的研究文献均报道了血红蛋白水平。异质性检验结果显示各研究结果之间存在统计学异质性(χ2=13．55，P=0．，Ι2=70)，故采用随机效应模型，标准化均数差的合并效应量为13.14，其95CI为7.74～18.54，观察组患者血红蛋白升高水平较对照组高，差异有统计学意义(P0.05)。分析统计学异质性原因发现，由于对照组阳性药物不同引起，按对照组药物种类进行亚组分析分为琥珀酸亚铁组和硫酸亚铁组，结果显示观察组与硫酸亚铁组各研究对比具有统计学同质性(χ2=0.38，P=0.66，Ι2=0)，采用固定效应模型，标准化均数差的合并效应量为17．40，其95CI为15.06～19.73，观察组患者血红蛋白升高水平较口服硫酸亚铁组高，差异有统计学意义。观察组与琥珀酸亚铁组各研究之间具有统计学同质性(χ2=0.07，P=0.79，Ι2=0%)，采用固定效应模型，标准化均数差的合并效应量为5.72，其95CI为2.32～9.12，观察组患者血红蛋白升高水平较琥珀酸亚铁组高，差异有统计学意义(P0.05)。
2．转铁饱和度水平纳入的研究文献均报道了转铁饱和度水平。异质性检验结果显示，各研究结果之间存在统计学异质性(χ2=87.98，P0．，Ι2=95)，故采用随机效应模型，标准化均数差的合并效应量为8.32，其95CI为2.21～14．42，观察组患者转铁饱和度升高水平较对照组高，差异有统计学意义。各研究逐一提出重新分析发现，剔除马晓辉的研究后，各研究之间具有统计学同质性(χ2=4.18，P=0.24，Ι2=28)，采用固定效应模型，标准化均数差的合并效应量为6.50，其95CI为5.05～7.96，观察组患者转铁饱和度升高水平较对照组高，差异有统计学意义(P0.05)。
3．血清铁蛋白水平纳入的研究文献均报道了转铁饱和度水平。异质性检验结果显示，各研究结果之间存在统计学异质性(χ2=.32，P0.，Ι2=97)，故采用随机效应模型，标准化均数差的合并效应量为.35，其95%CI为63.64～.06，观察组患者血清铁蛋白升高水平较对照组高，差异有统计学意义。
4．不良反应纳入的研究文献均报道了不良反应，其中观察组有2例患者出现恶心不适，1例出现便秘，不良反应发生率为1.74%。对照组有23例出现胃部灼热感、反酸、腹胀食欲减退等消化道不适，不良反应发生率为13.37。Meta分析显示各研究之间具有统计学同质性(χ2=4.61，P=0.33，Ι2=13)，采用固定效应模型，合并效应量比值比为0.09，95%为0.03～0.25，差异有统计学意义(P0.)。
5．敏感性分析在逐一剔除血红蛋白水平的各个研究文献后发现剔除任意研究不影响整体研究结果，提示本研究稳定性较好。
讨论本结果显示，一方面，生血宁与琥珀酸亚铁/硫酸亚铁在升高肾性贫血患者血红蛋白水平、提高转铁饱和度水平及升高血清铁蛋白水平方面，生血宁优于琥珀酸亚铁/硫酸亚铁；另一方面，生血宁与琥珀酸亚铁/硫酸亚铁在治疗肾性贫血患者过程中，生血宁在安全性及不良反应方面均优于琥珀酸亚铁/硫酸亚铁。生血宁片所用原料为蚕砂提取物，其主要成分为叶绿素及其衍生物，其结构则与血卟啉完全一样，而铁叶绿酸钠中有机铁的作用相当于硫酸亚铁的12.5倍。蚕砂性温、味甘辛，人肝脾经，具有清热祛风、利湿化浊、活血通络、镇静安神等功效。中医理论认为祛风利湿奏健脾之功、活血通络奏化疲升血之效，故蚕砂有启脾运、资化原、敛肝养血之功效。唐朝陈藏器《本草拾遗》载“晚蚕砂治血瘀血少”；明朝李时珍《本草纲目》载“晚蚕砂治血瘀血少”；清朝叶佳《本草再新》、清朝赵其光《本草求原》均载“晚蚕砂治血虚不能养经络者”。年国内学者报告使用生血宁治疗缺铁性贫血取得了显著疗效，并且之后被广泛运用于儿童、老年、妊娠期女性的缺铁性贫血的治疗，年首次运用生血宁联合EPO治疗肾性贫血的临床研究显示，在治疗后第8周治疗组血红蛋白水平较对照组升高，且治疗组EPO使用量减少了30%。近年生血宁被广泛运用于肾性贫血的治疗，其治疗效果与本研究结果相一致。琥珀酸亚铁及硫酸亚铁早在上世纪90年代即被广泛运用于缺铁性贫血的治疗，随后亦被用于肾性贫血患者贫血的治疗。
本研究共纳入的5篇文献质量较高，基线一致，疗程相同，对于存在异质性的合并分析进行了亚组分析，在保证纳入研究质量的同时，保证了所分析数据的稳定性，敏感性分析结果证明了这一点。魏克民等研究证实，与琥珀酸亚铁相比，铁叶绿酸钠(生血宁)能更明显降低缺铁性贫血患者总铁结合力、血清可溶性转铁蛋白受体，增加转铁蛋白饱和度，恢复铁蛋白含量，说明生血宁片通过提高铁的贮存和转运能力降低铁耗竭程度，从而防止铁的进一步丢失。生血宁中的铁叶绿酸钠与血红素有极其相似的结构，直接参与人体血红蛋白合成，使生物利用率显著增高，与我们的系统分析结果相一致。由于慢性肾脏病患者均有不同程度的胃黏膜病变，其中以慢性浅表性胃炎和慢性糜烂性胃炎多见。琥珀酸亚铁及硫酸亚铁均通过胃酸作用解离成琥珠，能够参与血红蛋白的合成，从而促进对亚铁离子的吸收，由于大量酸性药物的摄入加之自身消化道黏膜的损伤，易出现各种消化道不适症状。生血宁中的有机卟啉铁，结构与人体血卟啉结构相似，能直接被肠黏膜细胞吸收，对胃黏膜刺激较少。
本研究的局限性：①所有研究盲法及分配隐藏均不清楚，存在偏倚风险；②由于样本量较少，未对血液透析患者和非治疗患者进行亚组分析，同时无治疗腹膜透析患者的研究纳入，使得分析结果存在局限性；③在血清铁蛋白水平的分析过程中，未能分析出其异质性原因，导致结果质量下降。虽然存在一定的偏倚风险，但是我们在研究过程尽可能避免了偏倚的产生，对于相关可解释的异质性进行了亚组分析，血红蛋白水平敏感性结果分析亦提示了结果数据的稳定性，因此本研究结果具有一定的指导临床决策价值。
对于CKD患者，在口服补铁药物选择时生血宁较琥珀酸亚铁及硫酸亚铁更能使患者获益。未来研究方向：①开展大样本、多中心的、双盲的随机对照试验，增加相关终点指标(透析患者的病死率、非透析患者进入透析治疗的时间等)的研究；②CKD患者多存在微炎症状态_3，而铁负荷会加重患者的微炎症状态，影响患者长期预后，故进一步探讨生血宁对于CKD患者微炎症状态的影响十分有价值。
近年来，随着CKD发病率的逐年升高，肾性贫血作为CKD的主要并发症之-及影响患者的重要因素，已越来越受到人们的重视。其发病机制和治疗亦成为相关学科的前沿及研究热点。对于在治疗过程中出现的新问题，如EPO抵抗等需有关专家更深入的研究，希望在将来能切实有效的解决肾性贫血。
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